Téma: Prehľadové práce

Eculizumab - možnosti jeho využitia pri AChR pozitívnych refraktérnych generalizovaných myasténiách

Ivan Martinka

Myasténia gravis (MG) je autoimunitné ochorenie vyvolané autoprotilátkami poškodzujúcimi rôzne štruktúry postsynaptickej časti neuromuskulárnej junkcie (NMJ), v dôsledku čoho dochádza k postsynaptickej poruche neuromuskulárnej transmisie. Prejavuje sa patologickou unaviteľnosťou a svalovou slabosťou kolísavej intenzity priečne pruhovaných svalov.
Základnou liečbou generalizovanej MG je symptomatická terapia inhibítormi acetylcholínesterázy spoločne s perorálnou kombinovanou imunosupresívnou liečbou kortikoidmi a imunosupresívami (azatioprín, cyklofosfamid, cyklosporín A…). V prípade fulminantného začiatku MG, ťažkých exacerbácií MG, hroziacej alebo skutočnej myastenickej krízy je indikovaná intervenčná imunoterapia (veľkoobjemové plazmaferézy, intravenózny imunoglobulín). Väčšina pacientov s MG reaguje dobre na vyššie uvedenú liečbu a dosiahne sa u nich dostatočná kontrola príznakov ochorenia. Terapeutickou výzvou však zostáva časť pacientov s refraktérnou MG. Refraktérna MG je podľa International Consensus Guidence for Management of Myasthenia Gravis z r. 2016 definovaná ako nezmenený alebo zhoršený stav po liečbe kortikoidmi a minimálne dvomi imunosupresívnymi liečivami v adekvátnej dávke a dĺžke. Vo väčšine prípadov je refraktérnosť na liečbu spôsobená nesprávnou diagnostikou a/alebo liečbou MG, čo vedie k pokračujúcemu poškodzovaniu NMJ autoimunitným procesom, rozvoju ireverzibilných zmien NMJ a nedostatočnej odpovedi na adekvátnu liečbu. Existuje však malá časť pacientov s MG, ktorí boli včas diagnostikovaní a adekvátne liečení a u ktorých je odpoveď na konvenčnú imunoterapiu nedostatočná. Za účelom zlepšenia prognózy tejto skupiny pacientov sa vyvíja nová generácia liekov: inhibítory komplementu, antagonisty nenonatálnych Fc receptorov, terapie zamerané na B-bunkovú imunitu. Väčšina z týchto liekov je ešte v štádiu klinického skúšania. Rituximab sa už dlhšie s úspechom využíva najmä v liečbe refraktérnej anti-MuSK pozitívnej MG. Ďalším liekom aktuálne uvedeným do klinickej praxe v liečbe refraktérnej MG je eculizumab.
Eculizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka proti C5 zložke komplementu. Inhibuje štiepenie C5 zložky komplementu, a tým zabraňuje tvorbe komplexu atakujúceho membrány (MAC), ktorý je finálnym produktom aktivácie komplementu. Uplatňuje sa v liečbe ochorení, u ktorých dochádza ku komplementom sprostredkovanej lýze buniek. Eculizumab je od r. 2007 indikovaný na liečbu nočnej paroxyzmálnej hemoglobinúrie (NPH) a od r. 2011 na liečbu atypického hemolytického uremického syndrómu (aHUS). U anti-AChR séropozitívnej MG sa tiež uplatňujú protilátky podtriedy IgG1 a IgG3 aktivujúce komplement, preto bol eculizumab zaradený do klinického skúšania aj u tohto ochorenia. Na základe výsledkov štúdie REGAIN bol eculizumab v r. 2017 schválený FDA a EMA v liečbe generalizovanej refraktérnej anti-AChR séropozitívnej MG. Je indikovaný u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou generalizovanou MG s pozitívnym titrom anti-AChR protilátok s nedostatočnou reakciou na dva lieky modifikujúce ochorenie (kortikosteroidy a niektoré z imunosupresív) alebo vyžadujúcich opakovanú liečbu i.v. imunoglobulínom, resp. plazmaferézami (minimálne každé 3 mesiace počas posledného roka). Ďalšou neurologickou indikáciou eculizumabu je neuromyelitis optica a jej spektrum ochorení (neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) u pacientov s relapsovým priebehom ochorenia, ktorí majú pozitívne protilátky proti akvaporínu-4.
Obávanou komplikáciou pri liečbe eculizumabom je zvýšené riziko meningokokovej infekcie, keďže komplement hrá významnú úlohu v boji s opuzdrenými baktériami vrátane Neisseria meningitidis. Preto je nutné minimálne 2 týždne pred začatím liečby eculizumabom očkovanie proti N. meningitidis, príp. je potrebná profylaktická antibiotická liečba. Eculizumab sa u MG podáva v úvodnej fáze každý týždeň počas 5 týždňov v intravenóznej infúzii (prvé 4 týždne v dávke 900 mg, na 5. týždeň 1 200 mg). Potom nasleduje udržiavacia fáza, keď sa podáva každý druhý týždeň v dávke 1 200 mg i.v. Efekt liečby sa vyhodnocuje po 12 týždňoch. Liečba je dobre tolerovaná s minimálnymi nežiaducimi účinkami.
Podľa údajov z open label extenzie štúdie REGAIN aj podľa údajov z reálnej klinickej praxe sa eculizumab naozaj javí efektívny v liečbe refraktérnej MG. Jednoznačné zhodnotenie prínosu tohto lieku v terapii MG zatiaľ ešte nie je možné, vzhľadom na krátke časové obdobie používania eculizumabu v terapii MG a pomerne nízky počet pacientov liečených eculizumabom (jeho širšie používanie je limitované najmä vysokou cenou).

Eculizumab - possibilities of its use in AChR positive refractory generalized myastheniae
Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease caused by autoantibodies damaging various structures of postsynaptic part of neuromuscular junction (NMJ), resulting in a postsynaptic neuromuscular transmission disorder. It is manifesting by pathological fatigue and muscle weakness of fluctuating intensity.
The first line treatment of generalized MG is symptomatic therapy with acetylcholinesterase inhibitors together with oral combined immunosuppressive therapy with corticosteroids and immunosuppressants (azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporin A…). Interventional immunotherapy (plasma exchange, intravenous immunoglobulin) is indicated in case of fulminant MG onset, severe MG exacerbations, imminent or actual myasthenic crisis. Most MG patients respond very well to the above mentioned treatment and have adequate symptoms control. However, some patients with refractory MG remain a therapeutic challenge. According to the International Consensus Guidence for Management of Myasthenia Gravis, refractory MG is defined as unchanged or worsened postintervention status after treatment with corticosteroids and at least two immunosuppressive drugs in adequate dose and duration. In most cases, MG is treatment refractory due to misdiagnosis and/or inadequate MG treatment, leading to continuous NMJ damage by autoimmune processes, irreversible NMJ changes development, and an inadequate response to adequate treatment. However, there is a small proportion of MG patients who have been diagnosed early and treated adequately and in whom the response to conventional immunotherapy is insufficient. In order to improve the prognosis of this patients group, a new generation of drugs is being developed: complement inhibitors, neonatal Fc receptor antagonists, therapies focused on B-cell immunity. Most of these drugs are still in clinical trials. Rituximab has been used successfully for a long time, especially in the treatment of refractory anti-MuSK positive MG. Eculizumab is another drug currently used in clinical practice in the treatment of refractory MG.
Eculizumab is a humanized monoclonal antibody against the C5 component of complement. It inhibits its cleavage and thus prevents membrane attack complex (MAC) formation, which is the final product of complement activation. Eculizumab is used in the treatment of diseases in which complement-mediated cell lysis occurs. Eculizumab has been indicated for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) since 2007 and for the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) since 2011. Complement-activating IgG1 and IgG3 subclasses also apply in anti-AChR seropositive MG pathogenesis, so eculizumab has been included in a clinical trial in this disease. Based on REGAIN study results, eculizumab was approved by FDA and EMA in the treatment of generalized refractory anti-AChR seropositive MG in 2017. It is indicated in patients with moderate to severe generalized MG with a positive anti-AChR antibody titre with an inadequate response to 2 disease-modifying drugs (corticosteroids and some of the immunosuppressants) or requiring repetitive treatment with i.v. immunoglobulin, resp. plasma exchange (at least every 3 months during the last year). Another neurological indication for eculizumab is neuromyelitis optica and its disease spectrum (neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) in patients with relapsing disease who have positive antibodies to aquaporin-4.
A dangerous eculizumab treatment complication is the meningococcal infection, as complement plays important role in immune response to encapsulated bacteria, including Neisseria meningitidis. Therefore, at least 2 weeks before starting eculizumab treatment, vaccination against N. meningitidis or prophylactic antibiotic treatment is required. Eculizumab is administered in MG patients in the initial phase every week for 5 weeks by intravenous infusion (the first 4 weeks at a dose of 900 mg, for the 5th week 1200 mg). This is followed by a maintenance phase, in which eculizumab is administered every second week at a dose of 1200 mg i.v. The effect of the treatment is evaluated after 12 weeks. Treatment is well tolerated, with minimal side effects. According to data from the open label extension of REGAIN study and data from real clinical practice, eculizumab does appear to be effective in the treatment of refractory MG. A clear assessment of its benefit in MG therapy is not yet possible, due to the short period of eculizumab use in MG therapy and the relatively low number of patients treated with eculizumab (its wider use is limited mainly by the high costs).
Key words: refractory anti-AChR generalized myasthenia gravis, complement, eculizumab

Ročník 2022  Témy časopisu Neurológia 1 / 2022

RUBRIKY

Prehľadové práce
Najnovšie poznatky o etiológii, patogenéze, diagnostike a terapii chorôb a skupín ochorení. Maximálny rozsah je 7 strán (veľkosť písma 12, riadkovanie 1,5) s najviac 6-mi obrázkami (grafmi). V prípade spracovávania obsiahlejšej tematiky je možné po dohode s redakciou rozdeliť príspevok do niekoľkých častí. Článok píšte s dôrazom na jeho praktické využitie pre neurológov.

Kazuistika
Maximálny rozsah je 7 strán. Členenie: súhrn, úvod, vlastný prípad, diskusia, záver, literatúra.

Algoritmy diagnostiky a terapie
Diagnostika a terapia spracovaná v tabuľkách a schémach, s minimom textu, s dôrazom na stručnosť a prehľadnosť.

Rôzne
Reakcie na prehľadné články, novinky v oblasti diagnostiky, terapie, výsledky štúdií (max. 3 strany), správy z odb. podujatí, abstrakty z vedeckej práce publikovanej v zahraničnej tlači, nie staršej ako 1 rok. Rozsah max. 1 strana. Uveďte názov práce v slovenčine/čestine, autorov, pracovisko, ďalej názov práce v angličtine s úplnou citáciou.

Príloha - Všeobecné lekárstvo
Medziodborová téma spracovaná komplexne, ale stručne, prehľadne, zrozumiteľne (rozsah do 12 strán).

SPRACOVANIE RUKOPISU

Príspevok píšte na počítači v niektorom z bežných textových editorov.
- píšte na celú šírku riadkov (nepoužívajte ENTER na konci riadkov)
- neupravujte text do stĺpcov - nezalamujte, tabuľky umiestnite na záver práce- rozlišujte dôsledne čísla 1, 0 a písmená l, O
- zátvorky sú vždy okrúhle ( )
- skratky vždy vysvetlite pri ich prvom použití

NÁLEŽITOSTI RUKOPISU

1. Výstižný názov práce, mená a priezviská všetkých autorov vrátane titulov, pracoviská autorov. Adresa prvého autora vrátane čísla telefónu, faxu a e-mailovej adresy.
2. Súhrn - stručné zhrnutie obsahu príspevku v rozsahu maximálne 10 riadkov (len pri prehľadových prácach, kazuistikách a Prílohy - Všeobecné lekárstvo). Písať v 1. alebo 3. osobe jednotného alebo množného čísla (zjednotiť podľa typu článku).
3. Kľúčové slová - v rozsahu 3-6 (len pri prehľadových prácach a Prílohy - Všeobecné lekárstvo).
4. Anglický preklad: názov práce, súhrn, kľúčové slová (len pri prehľadových prácach a Prílohy - Všeobecné lekárstvo)
5. Vlastný text
Ak vkladáte do dokumentu obrázky, pošlite tiež ich originálne súbory vo formáte „.jpg“, grafy vytvárajte v programe Excel a posielajte ich originálne súbory. Pri posielaní fotodokumentácie poštou posielajte, prosím, len kvalitné originály. Každú predlohu označte číslom, pod ktorým je zmienená v texte. Text píšte v 1. alebo 3. osobe jednotného alebo množného čísla (zjednotiť podľa typu článku).
6. Literatúra
Citácie sú očíslované chronologicky boldom, odkazy v texte sú uvádzané číslom citácie v okrúhlych zátvorkách. Uveďte maximálne 20 citácií.

Príklady citácií:
1. Pitt B, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-717.
2. Stenestrand U, Wallentin L. Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA): Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285 (4): 430-436.
3. LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-1357.
4. Jurkovičová O, Spitzerová H, Cagáň S. Komorové arytmie a náhla srdcová smrť pri akútnom infarkte myokardu. Bratisl Lek Listy 1997; 98: 379-389.
5. Osborne BE. The electrocardiogram of the rat. In: Budden R, Detweiler DK, Zbinden G. The rat electrocardiogram in pharmacology and toxicology. Oxford: Pergamon Press 1981: 15-27.

V citáciách za krstnými menami nie sú bodky. Za autormi nie je dvojbodka, ale bodka. Za rokom vydania je bodkočiarka, pred stranami je dvojbodka. Ak je autor jeden, dvaja alebo traja - treba uviesť všetkých. Pri viacerých ako troch autoroch uviesť prvých troch a „et al“.

Kvôli uverejňovaniu autodidaktických testov je potrebné k Vášmu prehľadnému článku dodať 4 otázky a k nim po
4 odpovede s vyznačením jednej správnej odpovede, napr.:

Ktorý z nasledujúcich faktorov nesúvisí s rosaceou?
a. genetická predispozícia
b. škandinávsky pôvod
c. propionibacterium acnes
d. endotelialny rastový faktor

Redakcia si vyhradzuje právo robiť drobné štylistické úpravy rukopisu. V prípade potreby skrátenia rukopisu bude vyžiadaný súhlas autora. Všetky články sú recenzované.

Všetky uverejnené príspevky sú honorované.

Vzhľadom k praktickému zameraniu časopisu Vás prosíme, aby bol príspevok napísaný zrozumiteľne, s dôrazom na praktické využitie podaných informácií v ambulantnej praxi neurológov.

Príspevky posielajte e-mailom na adresu: stachova@amedi.sk