Téma: Pôvodné práce

Tafamidis a hereditárna amyloidná transtyretínová polyneuropatia: mechanizmus účinku, klinické indikácie a výsledky liečby

Peter Špalek, Ivan Martinka, Ján Chandoga

Hereditárna amyloidná transtyretínová polyneuropatia (hATTR-PN) je závažná zriedkavá hereditárna polyneuropatia s autozómovo dominantným typom dedičnosti a s patogénnymi mutáciami v TTR géne. hATTR-PN je spôsobená transtyretínom – abnormným proteínom, ktorý produkuje pečeň. Patogénne amyloidogénne mutácie sú zodpovedné za destabilizáciu tetraméru TTR a asociáciu monomérov TTR do amyloidných formácií. Amyloid sa ukladá do všetkých periférnych nervov a spôsobuje ich deštrukciu. Hereditárna ATTR-PN sa manifestuje sa v dospelosti ako ťažká rýchlo progredujúca senzitívna, motorická a vegetatívna polyneuropatia. Prognóza neliečeného ochorenia bola infaustná, pacienti zomierali do 10 rokov od manifestácie prvých klinických príznakov. Donedávna bola jedinou možnou liečbou transplantácia pečene, ktorá eliminovala zdroj mutantného transtyretínu. Zásadný prelom v liečbe a v prognóze hATTR-PN priniesol tafamidis, ktorý pôsobí ako špecifický stabilizátor TTR, zabraňuje transformácii transtyretínu na amyloid a jeho ukladaniu do periférnych nervov. Tafamidis schválila Európska lieková agentúra a FDA na liečbu hATTR-PN u dospelých v 1. symptomatickom štádiu polyneuropatie za účelom zabránenia neurologického poškodenia. Tafamidis sa podáva ako mäkká kapsula 1× denne v dávke 20 mg. Dôkazy z klinických štúdií, vrátane 18 mesačnej placebom kontrolovanej štúdie a následných dlhotrvajúcich, otvorených extenzívnych štúdií poskytujúcich údaje z liečby dlhšej ≥ 6 rokov potvrdili, že tafamidis výrazne zabraňuje zhoršovaniu neurologických funkcií a zachováva kvalitu života u pacientov s včasnou formou hATTR -PN a Val30Met mutáciami. Tafamidis stabilizuje tetramér transtyretínu prakticky u všetkých pacientov, udržuje alebo zlepšuje celkový nutričný status. Priaznivé výsledky sa zaznamenali s tafamidisom v nekomparatívnych štúdiách u pacientov s hATTR PN spojenou s inými patogénnymi mutáciami ako Val30Met. Extenzívne štúdie poukázali, že sklon k progresii polyneuropatie mali pacienti vo vyššom veku (late-onset hATTR - PN) a pacienti s dlhším trvaním ochorenia pred začatím liečby tafamidisom. Desaťročné údaje z centrálneho registra a údaje štúdií v referenčných centrách svedčia o dlhodobej účinnosti a bezpečnosti tafamidisu, najlepšie výsledky sa potvrdili pri ordinácii tafamidisu v prvom štádiu polyneuropatie h ATTR – PN. V článku referujeme o našich veľmi priaznivých terapeutických skúsenostiach s tafamidisom ordinovaným v prvom štádiu polyneuropatie u pacienta s early-onset hATTR-PN podmienenou mutáciou Val71Ala.

Tafamidis in hereditary amyloid transthyretin polyneuropathy – mechanism of action, clinical application and
treatment results
Hereditary amyloid transthyretin polyneuropathy (hATTR-PN) is a severe and rare hereditary neuropathy with autosomal dominant inheritance with pathogenic mutations in TTR gene. hATTR polyneuropathy is caused by an abnormal protein transthyretin (TTR) produced by liver. Pathogenic amyloidogenic mutations are responsible for destabilisation of TTR tetramere and monomere association into amyloidogenic formations. Amyloid is placed in all peripheral nerves, causing their destruction. hATTR polyneuropathy is primarily characterized by progressive sensory, motor and autonomic neuropathy. If untreated the disease has an inexorable progressive course and death occurs within 10 years of symptoms onset. Until recently, the only accepted treatment was liver transplantation, which replaces the hepatic source of mutant TTR. Tafamidis has brought an essential breakthrough in treatment and prognosis of hATTR polyneuropathy patients. Tafamidis
acts as a specific TTR stabilizer, prohibits TTR transformation into amyloid and its deposition to peripheral nerves. Tafamidis is worldwide approved for treatment of hATTR polyneuropathy in adults with stage 1 symptomatic polyneuropathy, to delay peripheral neurological impairment. Tafamidis is administered only once daily, as a soft capsule in a 20 mg dose. Evidence from clinical studies, including an 18-month placebo-controlled trial a subsequent long-term, open-label extension studies providing data from ≥ 6 years of treatment, indicate that tafamidis slowed deterioration of neurological function and maintained health-related quality of life in patients with early-stage hATTR-PN and the Val30Met mutation. TTR tetramers were stabilized in nearly all patients, and nutritional status was generally maintained or improved. Similar benefit was seen with tafamidis over 12 months in noncomparative trial in patients with non-Val30Met hATTR-PN, although disease progression in this population, which was older and had had hATTR-PN for longer than Val30Met patients, became more notable with continued therapy in an extension study. Data for up to 10 years from large registry and referral centre studies support the long term effectiveness and safety of tafamidis in delaying disease progression and conferring survival benefits in patients with stage 1 hAT’TR-PN. We describe our very benefitial experiences with tafamidis treatment starting in stage 1 polyneuropathy in a patient with early-onset hATTR-PN caused by Val71Ala mutation.
Keywords: hereditary amyloid transthyretin polyneuropathy, tafamidis, mechanism of action, treatment results

Ročník 2021  Témy časopisu Neurológia 1 / 2021

RUBRIKY

Prehľadové práce
Najnovšie poznatky o etiológii, patogenéze, diagnostike a terapii chorôb a skupín ochorení. Maximálny rozsah je 7 strán (veľkosť písma 12, riadkovanie 1,5) s najviac 6-mi obrázkami (grafmi). V prípade spracovávania obsiahlejšej tematiky je možné po dohode s redakciou rozdeliť príspevok do niekoľkých častí. Článok píšte s dôrazom na jeho praktické využitie pre neurológov.

Kazuistika
Maximálny rozsah je 7 strán. Členenie: súhrn, úvod, vlastný prípad, diskusia, záver, literatúra.

Algoritmy diagnostiky a terapie
Diagnostika a terapia spracovaná v tabuľkách a schémach, s minimom textu, s dôrazom na stručnosť a prehľadnosť.

Rôzne
Reakcie na prehľadné články, novinky v oblasti diagnostiky, terapie, výsledky štúdií (max. 3 strany), správy z odb. podujatí, abstrakty z vedeckej práce publikovanej v zahraničnej tlači, nie staršej ako 1 rok. Rozsah max. 1 strana. Uveďte názov práce v slovenčine/čestine, autorov, pracovisko, ďalej názov práce v angličtine s úplnou citáciou.

Príloha - Všeobecné lekárstvo
Medziodborová téma spracovaná komplexne, ale stručne, prehľadne, zrozumiteľne (rozsah do 12 strán).

SPRACOVANIE RUKOPISU

Príspevok píšte na počítači v niektorom z bežných textových editorov.
- píšte na celú šírku riadkov (nepoužívajte ENTER na konci riadkov)
- neupravujte text do stĺpcov - nezalamujte, tabuľky umiestnite na záver práce- rozlišujte dôsledne čísla 1, 0 a písmená l, O
- zátvorky sú vždy okrúhle ( )
- skratky vždy vysvetlite pri ich prvom použití

NÁLEŽITOSTI RUKOPISU

1. Výstižný názov práce, mená a priezviská všetkých autorov vrátane titulov, pracoviská autorov. Adresa prvého autora vrátane čísla telefónu, faxu a e-mailovej adresy.
2. Súhrn - stručné zhrnutie obsahu príspevku v rozsahu maximálne 10 riadkov (len pri prehľadových prácach, kazuistikách a Prílohy - Všeobecné lekárstvo). Písať v 1. alebo 3. osobe jednotného alebo množného čísla (zjednotiť podľa typu článku).
3. Kľúčové slová - v rozsahu 3-6 (len pri prehľadových prácach a Prílohy - Všeobecné lekárstvo).
4. Anglický preklad: názov práce, súhrn, kľúčové slová (len pri prehľadových prácach a Prílohy - Všeobecné lekárstvo)
5. Vlastný text
Ak vkladáte do dokumentu obrázky, pošlite tiež ich originálne súbory vo formáte „.jpg“, grafy vytvárajte v programe Excel a posielajte ich originálne súbory. Pri posielaní fotodokumentácie poštou posielajte, prosím, len kvalitné originály. Každú predlohu označte číslom, pod ktorým je zmienená v texte. Text píšte v 1. alebo 3. osobe jednotného alebo množného čísla (zjednotiť podľa typu článku).
6. Literatúra
Citácie sú očíslované chronologicky boldom, odkazy v texte sú uvádzané číslom citácie v okrúhlych zátvorkách. Uveďte maximálne 20 citácií.

Príklady citácií:
1. Pitt B, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-717.
2. Stenestrand U, Wallentin L. Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA): Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285 (4): 430-436.
3. LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-1357.
4. Jurkovičová O, Spitzerová H, Cagáň S. Komorové arytmie a náhla srdcová smrť pri akútnom infarkte myokardu. Bratisl Lek Listy 1997; 98: 379-389.
5. Osborne BE. The electrocardiogram of the rat. In: Budden R, Detweiler DK, Zbinden G. The rat electrocardiogram in pharmacology and toxicology. Oxford: Pergamon Press 1981: 15-27.

V citáciách za krstnými menami nie sú bodky. Za autormi nie je dvojbodka, ale bodka. Za rokom vydania je bodkočiarka, pred stranami je dvojbodka. Ak je autor jeden, dvaja alebo traja - treba uviesť všetkých. Pri viacerých ako troch autoroch uviesť prvých troch a „et al“.

Kvôli uverejňovaniu autodidaktických testov je potrebné k Vášmu prehľadnému článku dodať 4 otázky a k nim po
4 odpovede s vyznačením jednej správnej odpovede, napr.:

Ktorý z nasledujúcich faktorov nesúvisí s rosaceou?
a. genetická predispozícia
b. škandinávsky pôvod
c. propionibacterium acnes
d. endotelialny rastový faktor

Redakcia si vyhradzuje právo robiť drobné štylistické úpravy rukopisu. V prípade potreby skrátenia rukopisu bude vyžiadaný súhlas autora. Všetky články sú recenzované.

Všetky uverejnené príspevky sú honorované.

Vzhľadom k praktickému zameraniu časopisu Vás prosíme, aby bol príspevok napísaný zrozumiteľne, s dôrazom na praktické využitie podaných informácií v ambulantnej praxi neurológov.

Príspevky posielajte e-mailom na adresu: stachova@amedi.sk